Полиморфизм гена DRD2

Что это за рецептор

Ген DRD2 кодирует дофаминовый рецептор второго типа (D2). Дофамин — это один из главных нейромедиаторов нашего мозга, отвечающий за мотивацию, чувство удовольствия, координацию движений и фильтрацию поступающей информации.

Рецепторы D2 служат основной точкой приложения (мишенью) для подавляющего большинства антипсихотических препаратов (нейролептиков). Блокируя эти рецепторы, лекарства помогают устранить бред, галлюцинации и снизить выраженность маниакального возбуждения. Однако из-за генетических вариаций (полиморфизмов) количество этих рецепторов в мозге и их чувствительность к лекарствам у разных людей сильно отличаются.

Как проявляется в жизни

Один из наиболее изученных полиморфизмов, связанных с этим геном — вариант TaqI A (генетический маркер rs1800497). Люди, унаследовавшие определенный вариант этого полиморфизма (аллель А1), имеют от природы сниженную плотность D2-рецепторов в структурах головного мозга (стриатуме).

В повседневной жизни и клинической практике это проявляется следующим образом:

• Склонность к зависимостям. Из-за врожденного дефицита дофаминовых рецепторов человеку труднее испытывать удовлетворение от простых повседневных вещей. Мозг требует более мощных стимулов, что повышает уязвимость к развитию химических (алкоголь, никотин) и поведенческих (игромания, переедание) зависимостей.

• Неврологические побочные эффекты. При назначении нейролептиков такие пациенты находятся в группе риска по развитию экстрапирамидных нарушений. Это проявляется в виде дрожания рук (тремора), скованности мышц, мучительной внутренней неусидчивости (акатизии) или поздней дискинезии (непроизвольных движений лица и тела).

• Сниженный ответ на терапию. Лекарство блокирует и без того немногочисленные рецепторы, из-за чего терапевтический эффект наступает медленно или отсутствует вовсе, в то время как побочные эффекты проявляются в полной мере.

• Набор веса. Определенные полиморфизмы DRD2 ассоциированы с быстрым развитием метаболического синдрома и резким повышением аппетита на фоне приема атипичных антипсихотиков.

Что с этим делают

При проведении расширенного фармакогенетического анализа (PGx) исследование гена DRD2 помогает врачу точнее спрогнозировать переносимость нейролептиков:

• Индивидуальный выбор препарата. Вместо классических жестких блокаторов D2-рецепторов врач может отдать предпочтение частичным агонистам дофамина (таким как арипипразол), которые не выключают рецепторы полностью, а мягко регулируют их активность. Либо выбираются препараты с минимальным сродством к D2 (например, кветиапин).

• Снижение стартовых дозировок. Если тест показывает высокий риск двигательных нарушений, терапию начинают с минимально возможных доз под строгим неврологическим контролем.

• Контроль веса. Пациенту с высоким риском метаболических нарушений заранее дают рекомендации по питанию и физической активности, а также регулярно контролируют уровень липидов и сахара в крови.

Что НЕ работает

Нельзя терпеть мышечную скованность или постоянную потребность двигаться (акатизию), надеясь, что «мозг привыкнет и все пройдет». Это серьезные побочные эффекты, требующие немедленной коррекции дозы или замены препарата. Также не работает обвинение пациента в отсутствии силы воли, если он начинает стремительно набирать вес на фоне нейролептиков — часто это генетически обусловленная реакция рецепторов.

При БАР важно

В терапии биполярного аффективного расстройства атипичные антипсихотики используются очень широко: как для экстренного купирования маний, так и в качестве долгосрочной поддерживающей терапии для предотвращения новых фаз.

Если у пациента есть полиморфизмы гена DRD2, повышающие чувствительность к двигательным расстройствам, прием нейролептиков может превратиться в пытку. Мучительная акатизия («не могу сидеть на месте, хочется бежать») субъективно переносится тяжелее самой депрессии и часто провоцирует суицидальные мысли. Знание генетического профиля DRD2 помогает психиатру с самого начала выбрать безопасную траекторию лечения, сохраняя качество жизни пациента.

Связанные термины

• Медленный метаболизатор CYP2D6
• Клозапин и фармакогенетика
• Литий и фармакогенетика
• Антидепрессанты и фармакогенетика
• Навигатор по БАР и фазам
• Дневник сна и режим

Источники

• Mrazek, D. A. (2010). Psychiatric Pharmacogenomics. Oxford University Press.
• PharmGKB Clinical Annotation for DRD2. (2020). pharmgkb.org.
• Gardiner, S. J., & Begg, E. J. (2006). Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice. Pharmacological Reviews, 58(3).