Ген UGT1A1

Что это такое

Ген UGT1A1 кодирует важнейший фермент печени — UDP-глюкуронилтрансферазу 1A1. Этот фермент выполняет роль главного утилизатора вредных веществ в организме. Он отвечает за процесс глюкуронидации — присоединения молекулы глюкуроновой кислоты к токсинам, продуктам распада и лекарствам, переводя их в водорастворимую форму для безопасного выведения через почки или желчь.

Самая известная задача этого фермента — обезвреживание непрямого билирубина (продукта распада гемоглобина). Кроме того, фермент UGT1A1 принимает активное участие в расщеплении некоторых психотропных препаратов, включая популярный в психиатрии нормотимик ламотриджин.

Как проявляются особенности гена

У многих людей встречается генетический полиморфизм (изменение структуры гена), известный как аллель UGT1A1*28. Это изменение приводит к тому, что фермент вырабатывается в недостаточном количестве или работает существенно медленнее обычного.

В повседневной жизни это проявляется как синдром Жильбера — доброкачественное генетическое состояние. Его основные признаки:

• Периодическое легкое пожелтение склер глаз или кожи (особенно после физических нагрузок, голодания, инфекций или стресса);
• Повышение уровня непрямого (свободного) билирубина в биохимическом анализе крови;
• Повышенная утомляемость и дискомфорт в правом подреберье при нагрузках.

В клинической психиатрии сниженная активность UGT1A1 означает, что препараты, проходящие через этот путь утилизации, задерживаются в организме дольше. Их концентрация может непредсказуемо расти, увеличивая токсическую нагрузку и риск побочных реакций.

Что с этим делают

Если у пациента подозревают снижение активности фермента (например, по высокому билирубину или результатам ДНК-теста), терапию адаптируют:

• Медленная титрация. При назначении ламотриджина дозу повышают крайне медленно, «микроскопическими» шагами. Это позволяет организму адаптироваться и снижает риск побочных эффектов.

• Мониторинг кожных реакций. Пациент должен внимательно следить за состоянием кожи в первые недели приема лекарства.

• Осторожность при комбинациях. Категорически избегают одновременного назначения ламотриджина и вальпроатов (вальпроевой кислоты), так как вальпроаты мощно блокируют глюкуронидацию, мгновенно взвинчивая концентрацию ламотриджина до опасных значений.

Что НЕ работает

Нельзя игнорировать эпизодическое повышение билирубина в анализах, списывая это на обычный недосып или погрешности в диете. Также не работает попытка резко поднять дозировку нормотимика, чтобы побыстрее «купировать» депрессию. При дефиците UGT1A1 спешка в титрации препаратов смертельно опасна.

При БАР важно

Ламотриджин является одним из базовых препаратов для профилактики тяжелых депрессивных фаз при биполярном расстройстве. Главный риск при его приеме — возникновение тяжелых кожных аллергических реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона.

Поскольку скорость выведения ламотриджина напрямую зависит от ферментов глюкуронидации, мутации в гене UGT1A1 повышают вероятность развития этих опасных кожных проявлений. Людям с БАР и подтвержденным синдромом Жильбера нужно обязательно предупредить своего психиатра перед началом терапии, чтобы врач составил ультраосторожный план титрации доз.

Связанные термины

• Карбамазепин и фармакогенетика
• Нормотимики
• Полиморфизм гена DRD2
• Медленный метаболизатор CYP2D6
• Навигатор по БАР и фазам
• Дневник сна и режим
• Ген DPYD

Источники

• PharmGKB Annotation for UGT1A1 and Lamotrigine. (2020). pharmgkb.org.
• Mrazek, D. A. (2010). Psychiatric Pharmacogenomics. Oxford University Press.
• Gardiner, S. J., et al. (2006). Genetic factors in lamotrigine clearance. Pharmacogenetics and Genomics, 16(8).